1-(1H-Pyrazol-1-yl)ethanone CAS 10199-64-1

פיראזול הוא הטרוציקל ארומטי עודף π. תגובות החלפה אלקטרופיליות מתרחשות בעיקר בעמדה 4 והתקפות נוקלאופיליות בעמדות 3 ו-5.

לפירזולים המוחלפים במגוון קבוצות ארומטיות והטרוארומטיות יש פעילויות ביולוגיות רבות, מה שהופך אותם למעניינים במיוחד. נלמד את האבולוציה הזו ונציג את השיטות המשמשות בדרך כלל לגישה לפירזולים מוחלפים, כלומר:

ציקלוקוננסציה של הידרזין ונגזרות דומות עם מערכות קרבוניל.
ציקלו-תוספות דו-קוטביות.
תגובות מרובות רכיבים.
ציקלוקונדנסציה של הידרזין ונגזרותיו על 1,3-מערכות לא תפקודיות
השיטה המובילה המשמשת להשגת פיראזולים מוחלפים היא תגובת ציקלוקוננסציה בין הידרזין מתאים הפועל כנוקלאופיל דו-צדדי ליחידת פחמן כמו תרכובת 1,3-דיקרבוניל, נגזרת 1,3-דיקרבוניל או , -קטון בלתי רווי.

מ-1,3-דיקטונים
הציקלוקוננסציה של תרכובות 1,3-דיקרבוניל עם נגזרות ההידראזין היא גישה פשוטה ומהירה להשגת פיראזולים רב-חלפים. הסינתזה הראשונה של הפירזולים המוחלפים בוצעה בשנת 1883 על ידי Knorr et al. שהגיב -דיקטון 1 עם נגזרות של הידרזין כדי לתת שני ריגואיזומרים 2 ו-3.

ואכן, המחברים מצאו שציקלוקוננסציה של הידראזין ארייל הידרוכלוריד עם 1,3-דיקטונים בממסים דו-קוטביים אפרוטיים נותן תוצאות טובות יותר מאשר בממסים הפרוטיים הקוטביים (כמו אתנול) המשמשים בדרך כלל לסוג זה של תגובה. לאחר ייעול התנאים, הוספת תמיסה של HCl 10 N לממס האמיד (DMF, NMP, DMAc) או אוריאה (DMPU, TMU) מאפשרת להגדיל את התשואות על ידי האצת שלבי ההתייבשות. הציקלוקונדנסציה של הדיקטונים עם הידרזין מתרחשת לפיכך בטמפרטורת הסביבה ב-N,N-dimethylacetamide, במדיום חומצי, כדי לתת את הפיראזולים המקבילים עם תפוקות טובות וריגוסלקטיביות טובה.

עיבוי של arylhydrazine שונים עם 4,4,4-trifluoro-1-arylbutan-1,3-diketones 9, הניב שני איזומרים 11, 12 עם 74-77% תשואות. הסלקטיביות המתקבלת היא בסדר גודל של 98:2 לטובת האיזומר 11. לשם השוואה, התגובות המתבצעות בתנאים קונבנציונליים באתנול, בטמפרטורת הסביבה, נותנות תערובות אקוומולריות של הריגואיזומרים. אף על פי כן, אובדן שליטה על האזורסלקטיביות נצפה כאשר קבוצת CF3 מוחלפת ב-CH3 או CHF2. לבסוף, התעבות של aryl hydrazines עם 1,3-diketones 13 ש{{20}}מוחלפים בקבוצת אלקיל נותנים לפירזולים 14 ו-15 התלת-מתחלפים בתשואות של 79-89% ו- אזורסלקטיביות גדולה מ-99.8:0.2 לטובת איזומר 15 בכל המקרים.

מקטונים אצטילניים
תגובת הציקלוקוננסציה של נגזרות הידרזין 17 על קטונים אצטילניים 16 ליצירת פיראזולים ידועה כבר יותר מ-100 שנה. עם זאת, התגובה מביאה שוב לתערובת של שני אזוראיזומרים 18 ו-19.

הדיאצטילן קטונים 20 הגיבו עם פנילהידרזין 5 באתנול כדי לתת שני פיראזולים ריגואיזומרים 21 ו-22. כאשר נעשה שימוש בפנילהידרזין, נוצרה תערובת של אזור-איזומרים 21/22 ביחס של כ-3:2. כאשר הידראזין הידראט שימש כנוקלאופיל, רק ריגואיזומר 21 בודד, ככל הנראה עקב קשר מימן לקבוצת האתיל אסטר.

ההבדל בריגוסלקטיביות שנצפה בעת שימוש במתילהידרזין (יחס 27/28=93:3 עד 97:3) או הידרזין ארילי (יחס 28/27=87:13 עד 99:1) מוסבר על ידי העובדה ש החנקן הנושא קבוצת מתיל הוא הרבה יותר נוקלאופילי ויגיב על ידי תוספת מייקל על הקשר המשולש של הקטון האצטילן שאחריו על ידי היווצרות תוך מולקולרית של אימין. במקרה של הידרזין המוחלף בקבוצת ארילית, האמין הראשוני הוא הנוקלאופילי ביותר ויגיב על הקשר המשולש ואחריו התקפה של האמין המשני על הקרבוניל.

מתוך ויניל קטונים
תגובת הציקלוקוננסציה בין קטון ,-אתיל לנגזרת הידרזין גורמת לסינתזה של פירזולינים, אשר לאחר החמצון מספקים את טבעת הפירזול.

עיבוי של קטון ,-אתילני 29 עם p-(4-(טרט-בוטיל)פניל)הידרזין 30 בנוכחות טריפלט נחושת ו-1-בוטיל-3-מתילימידאזוליום הקספלואורופוספט [bmim] (PF6) כזרזים, כדי לגשת לפירזולין 31. המקביל 1,3,5-pyrazole trisubstituted 32 הושג לאחר חמצון באתרו של פיראזולין זה. פרוטוקול התגובה נתן 1,3,5-triarylpyrazoles בתפוקות טובות (כ-82%) באמצעות תוספת של סיר אחד-ציקלוקוננסציה בין כלקונים ו-arylhydrazine, וארומאטיזציה חמצונית עומדת ללא דרישה של ריאגנט מחמצן נוסף. ניתן לעשות שימוש חוזר בזרז יותר מארבעה מחזורים ללא הפסד רב בפעילות הקטליטית.

הסינתזה של 3,5-diaryl-1H-pyrazoles מהתגובה -arylchalcones 33 עם מי חמצן שנתן אפוקסיד 34. לאחר מכן, תוספת של הידראזין הידראזין הניבה את תוצרי הביניים פיראזולין 35, שהתייבשותם הניבה 3 הרצויים ,5-דיאריל-1H-pyrazoles 36.